作为全球健康威胁，非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 已被证实是一种与肥胖密切相关的慢性进行性肝病。然而，没有批准的药物或有效的治疗策略是有效的。2022年4月16日，重庆大学王伯初，山东省医学科学院Xu Juan，重庆第二师范学院谭君及徐敏轩（重庆第二师范学院为第一单位）共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为”TRIM31 confers protection against nonalcoholic steatohepatitis by deactivating MAP3K7“的研究论文，该研究TRIM31（ E3 泛素连接酶家族的成员）是一种新型有效的转化生长因子-β 活化激酶 1 (MAP3K7) 的内源性抑制剂，并且进一步证实，TRIM31 是一种 MAP3K7 相互作用蛋白，并通过增强肝细胞中 K48 链的泛素化来促进 MAP3K7 降解。肝细胞特异性 Trim31 缺失阻断肝代谢稳态，伴随葡萄糖代谢综合征、脂质积累、炎症上调，并显著促进 NASH 进展。相反，转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的 Trim31 基因治疗抑制了三种饮食小鼠模型中的 NASH。从机制上讲，为了应对代谢损伤，TRIM31 与 MAP3K7 相互作用，并结合 K48 连接的泛素化链以促进 MAP3K7 降解，从而阻断 MAP3K7 丰度及其在肝细胞中的下游信号级联激活。总之，该研究发现TRIM31 可作为 NASH 治疗和相关代谢疾病的有希望的治疗靶点。

从 1975 年到 2016 年，全球有近 2.13 亿儿童和青少年以及 13 亿成年人超重，每年造成超过 300 万人死亡。随着全球肥胖患病率的增加，持续摄入高能量饮食会增加全身代谢紊乱的风险。实际上，与肥胖相关的并发症如 NAFLD 的增加也在同步增加，NAFLD 影响了 30% 的成年人，以及 70%–80% 的肥胖和糖尿病人群。

值得注意的是，NAFLD 的严重程度从单纯的脂肪变性到以肝细胞损伤的恶性转化和坏死性炎症变化为特征的 NASH，这使得患者更容易发展为肝纤维化和肝细胞癌 (HCC)。迄今为止，对于 NASH 的治疗还没有获得批准和有效的治疗策略或方法，而且抑制由这种疾病引发的相关合并症的努力也没有完全达到预期。不幸的是，由于临床终点未达到预期，多种可能治疗NASH的药物在临床试验中均失败。

在人类受试者和小鼠中，肝细胞 Trim31 表达与 NASH 严重程度呈负相关（图源自Hepatology）TRIM31是 E3 泛素连接酶家族的关键成员，已被确定为先天免疫进程中的多功能因子。先前的研究表明，体内TRIM31缺乏加剧了内毒素诱导的严重肠道炎症和肠道菌群失调。相反，TRIM31的功能恢复通过介导脓毒症中的细胞凋亡和NF-κB信号传导显著加重心肌功能障碍。此外，TRIM31 过表达还通过触发 TIGAR 信号增加 ROS 和线粒体损伤来促进缺血性脑损伤。

重要的是，与 NF-κB信号相关的慢性炎症进展促进了 TRIM31 介导的结直肠癌侵袭和转移。这些明显相互矛盾的发现暗示，实际上TRIM31在不同的生理和病理过程中具有完全不同的功能。此外，TRIM31 的作用，尤其是在 NASH 的病理过程中的作用，仍然未知。因此，TRIM31 是否以及如何调节 NASH 及其合并症具有临床意义。该研究TRIM31（ E3 泛素连接酶家族的成员）是一种新型有效的转化生长因子-β 活化激酶 1 (MAP3K7) 的内源性抑制剂，并且进一步证实，TRIM31 是一种 MAP3K7 相互作用蛋白，并通过增强肝细胞中 K48 链的泛素化来促进 MAP3K7 降解。

肝细胞特异性 Trim31 缺失阻断肝代谢稳态，伴随葡萄糖代谢综合征、脂质积累、炎症上调，并显著促进 NASH 进展。相反，转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的 Trim31 基因治疗抑制了三种饮食小鼠模型中的 NASH。从机制上讲，为了应对代谢损伤，TRIM31 与 MAP3K7 相互作用，并结合 K48 连接的泛素化链以促进 MAP3K7 降解，从而阻断 MAP3K7 丰度及其在肝细胞中的下游信号级联激活。总之，该研究发现TRIM31 可作为 NASH 治疗和相关代谢疾病的有希望的治疗靶点。

参考消息：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.32526