肿瘤炎性微环境中包含多种促癌免疫细胞，如髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性 T 细胞（Treg）等。MDSCs 是骨髓来源的一大群未成熟的幼稚细胞，与肿瘤发生发展密切相关：其通过高表达精氨酸酶（Arg-1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧（ROS）等分子抑制各种 T 细胞功能，导致免疫耐受和逃逸；促进 Treg 的免疫抑制功能;产生前列腺素 PGE2，钙结合蛋白 S100A8/9、成纤维生长因子（FGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、转化生长因子（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子促进肿瘤增殖转移，以及血管新生等。因此，靶向调控MDSCs免疫抑制功能，探究具体分子机制，对于抗肿瘤免疫治疗具有重要科学意义。
近日，重庆大学附属肿瘤医院李咏生、吴永忠教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(2020 IF: 11.556)上发表题为FcγRIIB potentiates differentiation ofmyeloid-derived suppressor cells to mediate tumor immunoescape的研究论文，揭示了的免疫抑制性受体FcγRIIB调控造血干细胞分化为MDSCs的机制，为临床抗肿瘤免疫代谢治疗提供了新思路。
FcγRIIB是目前发现的唯一抑制性FcγR，其胞内区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM），当与受体交联时其传导抑制信号，在天然免疫和适应性免疫中发挥了重要的负反馈调节反应。研究人员发现FcγRIIB在结直肠癌(CRC)组织中高表达，而肿瘤组织中FcγRIIB主要在髓系来源的细胞特别是MDSCs上高表达而不表达于未激活的T细胞。FcγRIIB在CRC患者外周血MDSCs上的表达也显著上调。皮下荷瘤模型表明FcγRIIB KO的小鼠MC38肿瘤体积明显减小，肿瘤组织浸润的MDSCs显著减少，且FcγRIIB KO的小鼠MC38肿瘤组织中CD8+ T细胞分泌抗肿瘤细胞因子IFN-γ和GzmB的能力上调。
为探索FcγRIIB对肿瘤组织中MDSCs浸润调控机制，研究者检测了WT和FcγRIIB KO组肿瘤组织MDSCs亚群的浸润情况，发现FcγRIIB KO组肿瘤组织粒系MDSCs亚群的浸润显著减少。此外FcγRIIB KO的HPCs向粒系/巨噬系前体细胞(GMPs)分化的能力减弱。高通量测序分析发现FcγRIIB KO后的HPCs JAK-STAT通路多个分子发生明显下调，而这其中Stat3及其下游分子S100A8在KO的MDSCs中表达明显下降，同时抑制Stat3也可以抑制MDSCs中活性氧（ROS）的表达，这些结果表明FcγRIIB可以调控HPCs向MDSCs的分化。
为了确定肿瘤微环境中HPCs上的FcγRIIB如何被上调，研究人员测定了HPCs和MDSCs上的FcγRIIB的表达，发现HPCs分化为MDSCs后FcγRIIB表达显著上调，而GM-CSF处理HPCs也可以上调其FcγRIIB的表达。进一步研究发现FcγRIIB基因上有转录因子Sp1的结合位点，MC38肿瘤上清或GM-CSF处理均能上调HPCs中Sp1的蛋白表达。抑制或敲低Sp1则能下调FcγRIIB的表达并抑制GM-CSF诱导的MDSCs的扩增。表明肿瘤细胞来源的GM-CSF通过激活Sp1上调HPCs上FcγRIIB的表达。
最后，研究者发现抗肿瘤药物吉西他滨处理能上调MDSCs上FcγRIIB的表达，而使用吉西他滨和Sp1抑制剂光辉霉素处理则能降低FcγRIIB的表达进一步抑制MC38肿瘤的生长。使用TCGA数据库分析发现FcγRIIB的表达与MDSCs的标志物CD33呈正相关，并且FcγRIIB高表达与CRC患者的不良生存预后存在显著的相关性。
综上所述，该研究揭示了肿瘤来源的GM-CSF通过Sp1/FcγRIIB通路在MDSCs分化和肿瘤免疫逃逸中起关键作用，为临床抗肿瘤免疫代谢治疗提供了新思路。
重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授和吴永忠教授为共同通讯作者，吴磊副研究员为论文第一作者。
参考文献
Lei Wu, Yanquan Xu, Huakan Zhao, Yu Zhou, YuChen, Shuai Yang, Juan Lei, Jiangang Zhang, Jingchun Wang, Yongzhong Wu,Yongsheng Li. FcγRIIB potentiates differentiation of myeloid-derived suppressorcells to mediate tumor immunoescape. Theranostics.2022; 12 (2): 842-858.
原文链接：http://www.thno.org/v12p0842.htm
