自噬可以维持体内平衡，并在应激时被诱导。自噬与肿瘤的发生和恶性转化密切相关。然而，自噬与癌症发生之间的相互作用关系的机制仍然不清楚。美国南加州大学医学院Chengyu Liang教授课题组与重庆大学唐丽灵教授合作开展实验研究，发现在BRAFV600E突变的黑色素瘤中，自噬能被BRAF抑制剂(BRAFi)诱导，并作为协调溶酶体生物发生的一部分。BRAFi诱导自噬过程由转录因子TFEB介导，在BRAFV600E的细胞中，TFEB被磷酸化并处于非激活状态，这一过程通过BRAF下游ERK而非mTORC1完成。BRAFi能干扰TFEB磷酸化，促进其核易位。同时BRAFi通过JNK2/p38-MAPK增加自噬抑制因子ZKSCAN3的磷酸化，从而使其失活。在异种移植的黑色素瘤模型中，阻断BRAFi激活诱导的自噬和溶酶体发生会导致肿瘤的增长、EMT的发生、肿瘤的转移以及耐药性的产生。这些过程的发生均与TGF-beta水平的升高和相关信号的增强有关系。在黑色素瘤细胞模型中通过抑制TGF-beta信号可以恢复肿瘤分化和缓解药物耐受的状态。研究成果于2019年4月12日以“ Tran ional regulation of autophagy-lysosomal function in BRAF-driven melanoma progression and chemoresistance“为题在线发表于Nature子刊《Nature Communications》。 该研究首次证明了TGF-beta蛋白可以与自噬体相互作用，并通过自噬最终在溶酶体中降解。首次揭示了BRAF突变黑色素瘤细胞中的“BRAF-TFEB-自噬-溶酶体” 信号通路，其与TGF-beta信号通路相结合驱动肿瘤的恶化增殖和耐药性的产生。研究结果对于临床上靶向自噬的癌症治疗有重要意义。 该研究在美国南加州大学医学院Chengyu Liang教授指导下完成，重庆大学博士研究生李顺为第一作者。Chengyu Liang教授和唐丽灵教授为共同通讯作者。